Aperçu général
Notre laboratoire s’intéresse principalement à la génétique moléculaire des neurocristopathies, un groupe de maladies génétiques rares qui ont en commun un développement anormal des cellules de la crête neurale. Cette population de cellules souches engendre une multitude de types cellulaires différents incluant : neurones et glies périphériques, mélanocytes, ostéoblastes et chondrocytes craniofaciaux ou encore certaines cellules spécialisées du cœur, de l’oeil et de l’oreille interne. Nous utilisons la souris comme modèle d’étude afin de décortiquer les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant la formation et le destin des cellules de la crête neurale au cours du développement embryonnaire normal et pathologique. La majorité des projets en cours découle d'un criblage génétique par mutation insertionnelle (voir ci-contre) et implique l’utilisation d’un large éventail de techniques de pointe en biologie moléculaire et cellulaire ainsi que d’approches ex vivo et in vivo. Parmi les neurocristopathies actuellement ciblées par nos travaux, on compte la maladie de Hirschsprung (mégacôlon aganglionnaire), le syndrome de Waardenburg ainsi que le syndrome CHARGE. Afin de s’assurer que nos découvertes aient un impact réel sur l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie des enfants atteints de ses graves maladies, nous faisons également équipe avec plusieurs chercheurs-cliniciens de divers centres hospitaliers du Québec et d’ailleurs.
Schématisation du criblage génétique visant l'identification de nouveaux loci associés au développement des cellules de la crête neurale [tiré de Pilon (2016) Rare Diseases 4 (1) : e1156287].
Projets en cours
Maladie de Hirschsprung
TashT
Holstein
Dans la maladie de Hirschsprung, les cellules de la crête neurale n'arrivent pas à compléter la colonisation du tractus gastrointestinal afin de former le système nerveux entérique. L'absence de système nerveux entérique sur une longueur variable du côlon à partir de l'anus résulte en une contraction musculaire tonique qui empêche d'évacuer les selles. Non-traitée, la maladie de Hirschsprung est donc létale et le seul traitement actuellement disponible est l’ablation chirurgicale de la région affectée. Cette approche entraîne cependant d’importants effets secondaires à long terme comme l’incontinence fécale ou encore les entérocolites (qui peuvent être mortelles par infection systémique). À l'aide notamment de nos modèles de souris TashT [Bergeron, Cardinal et al., PLOS Genet 2015], Holstein [Soret et al., JCI 2015] et Spot [Bergeron et al., DMM 2016], nos travaux visent actuellement à: 1) élucider pourquoi la maladie de Hirschsprung affecte beaucoup plus souvent les garçons; 2) évaluer le rôle du microbiote dans cette maladie; 3) identifier le réseau de gènes qui contrôle la formation des cellules gliales entérique; et 4) élaborer une façon non-invasive de traiter la maladie.
Collaborateurs: C. Faure et A. Aspirot (CHU Ste-Justine, Canada), M. Neunlist (CHU de Nantes, France), R. Heuckeroth (CHOP, USA).
Syndrome de Waardenburg
Spot
Certains cas de maladie de Hirschsprung sont dits syndromiques car associés à d'autres défauts des cellules de la crête neurale. Un de ces syndromes est le syndrome Waardenburg de type 4 qui combine le mégacôlon aganglionnaire, la dépigmentation de la peau et des poils, et des défauts de l'oreille interne qui affectent l'ouïe et/ou l'équilibre. Ces défauts de pigmentation et d'oreille interne sont tous deux dus à un manque de mélanocytes. Notre modèle pour le syndrome Waardenburg de type 4, la lignée Spot [Bergeron et al., DMM 2016], est le résultat de la surexpression de la paire de gène Nr2f1-A830082K12rik et a comme particularité que seul le compartiment vestibulaire de l'oreille interne est affecté. Nos travaux ont maintenant pour objectifs principaux de: 1) déterminer la relation entre Nr2f1 et A830082K12rik ainsi que leur rôle respectif dans les cellules de la crête neurale; et 2) déterminer l'origine et le rôle des mélanocytes vestibulaires.
Syndrome CHARGE
Initialement diagnostiqué selon la présence d’anomalies qui lui ont donné son nom (Coloboma, Heart problems, Atresia of the choanae, Retarded growth and development, Genital anomalies, et Ear abnormalities), le syndrome CHARGE est maintenant considéré comme étant sous-diagnostiqué dû à la grande hétérogénéité du phénotype. La survie (30% des enfants atteints décèdent avant l’âge de 5 ans) et la qualité de vie des patients CHARGE est largement tributaire de l’âge au diagnostic. Malheureusement, le diagnostic est souvent difficile à établir non seulement à cause de l’hétérogénéité phénotypique mais aussi parce que les gènes associés ne sont pas tous connus. À l'aide de notre lignée Toupee, nous avons récemment identifié le gène Fam172a comme nouveau gène candidat pour le syndrome CHARGE [Bélanger, Bérubé-Simard et al., PNAS 2018]. Nous avons aussi découvert qu'une inversion du sexe mâle-vers-femelle pouvait être associée à ce syndrome. Nos travaux montrent également que la protéine Fam172a joue un rôle clé dans la régulation de l'épissage alternatif. Ce projet vise maintenant à: 1) élucider le mode d’action et les mécanismes de régulation de Fam172, et ce, autant dans les cellules de la crête neurale que dans les cellules pré-Sertoli (qui contrôlent la détermination du sexe); 2) comprendre comment des mutations de FAM172A ou de ses partenaires d’interaction peuvent causer le syndrome CHARGE; et 3) élaborer une thérapie moléculaire pour améliorer l’espérance et/ou la qualité de vie des enfants atteints.
Collaborateurs: P. Campeau (CHU Ste-Justine, Canada), R. Viger (CHU de Québec, Canada), C. Bénard (UQAM, Canada) S. Lalani (BCM, USA) et D. Martin (U.ofMichigan, USA).
Toupee (Bl6)
Toupee (FVB)
Syndrome des ovaires polykystiques
ovocytes G4-RFP
Nous avons découvert de manière fortuite que les femelles adultes de notre lignée transgénique G4-RFP (utilisée pour le marquage fluorescent des cellules de la crête neurale) montraient tous les signes du syndrome des ovaires polykystiques. Ce syndrome est une cause majeure d'infertilité féminine pour laquelle peu est connu concernant les gènes et mécanismes pathogéniques impliqués, et qui se décline en deux sous-types dépendamment de la présence ou non de surpoids/obésité. Ces deux sous-types semblent être présent dans notre lignée G4-RFP. Les études en cours visent à: 1) déterminer tous les points de similitude entre le phénotype des femelles G4-RFP et les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques; 2) élucider le mode d’action et les mécanismes de régulation de Gm10800, le gène interrompu par l'insertion transgénique; et 3) élaborer une thérapie moléculaire pour rétablir la fertilité chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques.
​Collaborateurs: R. Viger (CHU de Québec, Canada) et C. Mounier (UQAM, Canada).